一個瘦小的早產(chǎn)女嬰正在和死神做斗爭。醫(yī)生戴著白色的乳膠手套，托起她的身子。她的身體只有手掌末端到指尖那么長。她的腦袋靠在醫(yī)生的手腕上，腿掛在醫(yī)生的指尖上。她的胳膊上一塊紅一塊白，插著輸液管，只有一根手指那么長。但是她的肚子卻夸張地鼓了起來，跟她的瘦小身材完全不成比例。你能透過她的皮膚，看見盤根錯節(jié)的小腸。

　　美國加州大學(xué)舊金山分校的外科醫(yī)生邁克爾·哈里森(Michael Harrison)用這令人痛心的畫面強(qiáng)調(diào)了胎兒介入手術(shù)可能帶來的風(fēng)險，而他正是這種技術(shù)的開創(chuàng)者。在某些特別危急的情況下，哈里森和其他醫(yī)生不得不在胎兒還沒離開子宮時進(jìn)行手術(shù)，但這也要用風(fēng)險去交換。要想完成手術(shù)，哈里森需要把狹長的儀器穿進(jìn)保護(hù)胎兒的羊膜囊。但是，這可能會使羊膜囊破裂，導(dǎo)致胎兒早產(chǎn)，甚至死亡。

　　“這是一個可怕的未解難題，” 哈里森說。因此，他致力于研發(fā)粘合新材料，防止胎膜被手術(shù)破壞。為了實現(xiàn)這個目標(biāo)，他與好幾位美國化學(xué)家展開了合作，比如加州理工大學(xué)的羅伯特·格拉伯斯(Robert Grubbs)和加州大學(xué)伯克利分校的菲利普·梅瑟史密斯(Phillip Messersmith)。“如果我們能預(yù)先提高胎膜的密封性，就可以在不造成泄漏的情況下把醫(yī)療器械穿進(jìn)去了”，他說。

　　醫(yī)生和研究者們希望用“預(yù)密封”的方式避免介入手術(shù)對胎膜的破壞：首先在胎膜和子宮之間小心地?fù)纹鹨恍�塊縫隙，然后注入液態(tài)的密封膠水，再開始穿透胎膜的介入操作。圖片來自：news.berkeley.edu

　　研發(fā)這種密封膠相當(dāng)困難，如果你曾在洗手臺洗掉過手指上的創(chuàng)可貼，就能明白其中的一個原因——水是很多常用粘合劑的天敵。小小的水分子溜進(jìn)聚合物長鏈組成的網(wǎng)絡(luò)，擠進(jìn)粘合劑與被粘合的表面之間。一旦進(jìn)了水，水就會讓粘合劑膨脹起來，改變它們的特性，把它們的結(jié)構(gòu)逐漸破壞。而就像我們身體里其他很多用得上粘合劑的地方一樣，羊膜囊里滿是水樣的體液。

　　羊膜囊里充滿羊水，而水是很多常用粘合劑的大敵。圖片來自：pregmed.org

　　正因為如此，化學(xué)家一直在努力尋找能克服液體影響的粘合劑。他們中有的人從大自然汲取靈感，另一些人則發(fā)明了用電控制的新型粘合劑。但是要想獲得最終的成功，他們不但要證明自己的醫(yī)用膠水確實有效，而且還必須保證它們對人體足夠安全，而且就算在極端狹窄的地方也依然派得上用場。

　　尋找醫(yī)用膠水

　　現(xiàn)在，市場上已經(jīng)有了一些手術(shù)用粘合劑和密封劑，它們主要用于止血。在這些醫(yī)用膠水中，60%都是生物粘合劑，比如纖維蛋白膠(fibrin glue)。這種粘合劑使用了從血漿中分離的纖維蛋白原，并用凝血酶將其轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，形成凝塊。這些凝塊有一定粘性，但它們不會形成牢固的聯(lián)結(jié)，而且48小時內(nèi)就會被降解。纖維蛋白膠的原料必須來自人的血液，這也限制了它的應(yīng)用。而在人工粘合劑中，類似強(qiáng)力膠的氰基丙烯酸酯聚合物至少從越南戰(zhàn)爭時期就開始用于醫(yī)療了。然而，這些膠水主要用來從體外粘合皮膚，因為它們的降解會產(chǎn)生有毒的甲醛，而且如果持續(xù)接觸水，粘合性也會減弱。

　　502 萬能膠的一些“親戚”們在醫(yī)療上也有應(yīng)用，但它們還不能滿足全部需求。圖片來自：glustitch.skinstitch.com

　　上世紀(jì)九十年代初，英國拉夫堡大學(xué)的大衛(wèi)·曼德利(David Mandley)提出了一種創(chuàng)新的辦法。他分析了幾種特殊的材料，它們會在光的作用下產(chǎn)生粘合性。這項研究得到了英國Tissuemed公司的資助，而曼德利現(xiàn)在就是這家公司的首席執(zhí)行官。不過這家公司意識到，你只可能在人體內(nèi)部照亮小范圍的區(qū)域，因此他們放棄了用光固化材料制作粘合劑，轉(zhuǎn)而打造了更大的產(chǎn)品——也就是在2007年上市的組織補(bǔ)片“TissuePatch”。它用來封閉肺部的漏氣，以及在神經(jīng)外科手術(shù)之后，用來封好包裹大腦和脊椎的硬膜。

　　“我們經(jīng)常把它稱為‘手術(shù)保鮮膜’，” 曼德利解釋說。補(bǔ)片上面是沒有粘性的阻隔層，底下則是該公司研發(fā)的粘合劑，它是乙烯替吡咯烷酮(PVP)和丙烯酸(PAA)組成的共聚物，后者還用一種名為N-羥基琥珀酼亞胺(NHS)的物質(zhì)進(jìn)行了“活化”。一開始，PVP和PAA提供初步粘性，接下來，N-羥基琥珀酼亞胺會與組織表面的蛋白質(zhì)發(fā)生反應(yīng)，形成共價鍵，這樣補(bǔ)片就可以得到持久固定。植入后，患者體內(nèi)的水分和酶會將補(bǔ)片逐漸降解。表面的阻隔層會在12周內(nèi)消失不見，粘接層堅持得更久些，但最終也會分解。

　　這種補(bǔ)片更適合“有點潮濕”，而不是“濕噠噠”的環(huán)境。在很濕的環(huán)境里，需求還無法得到滿足。曼德利強(qiáng)調(diào)，要制造一種能進(jìn)入人體、在體內(nèi)降解的醫(yī)療產(chǎn)品，而且還要滿足這樣的需求，這不僅是物理學(xué)和化學(xué)的問題，而且也要面臨政府審批的挑戰(zhàn)。

　　美國北卡羅來納州的Cohera Medical公司成功通過了審查。他們提供一種聚氨酯粘合劑，它可以讓水成為盟友，而不是敵人。在水的作用下，異氰酸酯結(jié)構(gòu)單元會彼此產(chǎn)生共價連接，并且粘合附近的組織。不過，傳統(tǒng)的聚氨酯并不適合醫(yī)療用途：在它分解時會生成甲苯二胺，這是一種致癌物。

　　而艾瑞克·貝克曼(Eric Beckman)發(fā)現(xiàn)了比現(xiàn)有聚氨酯更安全的替代材料。他研發(fā)了一種能在分解之后形成賴氨酸的異氰酸酯，而賴氨酸是我們體內(nèi)普遍存在的成分。由此誕生的產(chǎn)品就是“TissuGlu”手術(shù)粘合劑。它主要用于腹部整形手術(shù)，用來粘合大片的組織。外科醫(yī)生會使用一種槍形的敷抹器來涂抹這種膠水。它可以撐過大約3周的傷口愈合期，直到組織自己重建了膠原蛋白聯(lián)結(jié)。

　　用“三頭搶”涂抹的手術(shù)膠水。原視頻來自：CoheraMedical

　　TissuGlu在2011年獲得了歐盟批準(zhǔn)，又在完成了130人的臨床試驗之后，于2015年2月獲得了美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的許可。Cohera公司還把這種醫(yī)用聚氨酯與硅烷化學(xué)結(jié)合在一起，生產(chǎn)了另一種新產(chǎn)品，它能實現(xiàn)更快的固化速度，而且不需要用到生物兼容性不好的催化劑。

　　貽貝的力量

　　上述產(chǎn)品可以用來封閉較大的創(chuàng)口，但卻不適用于哈里森的微創(chuàng)胎兒手術(shù)。他需要遠(yuǎn)比補(bǔ)片和敷抹器更加精細(xì)的工具。

　　哈里森對精密度的要求，促使他開始跟梅瑟史密斯合作。梅瑟史密斯成功地模擬出了幫助貽貝牢牢固定的“絲足蛋白膠”。這些蛋白有很多關(guān)鍵的特征，比如它們的多巴含量非常高。多巴是一種氨基酸，不過它沒有在遺傳指令中被直接編碼。它含有兒茶酚基團(tuán)，這些基團(tuán)可以通過好幾種不同的作用方式粘著在其他物體表面。

　　一只貽貝牢牢地粘在物體表面。圖片來自：radio-weblogs.com

　　梅瑟史密斯開發(fā)出了一種聚乙二醇(PEG)手術(shù)密封劑，鄰苯二酚基團(tuán)的含量很高，適合潮濕環(huán)境。但是，要想實現(xiàn)粘合的目標(biāo)，醫(yī)生需要在很短時間里把聚合物和高碘酸鈉充分混合在一起，然后迅速涂抹在需要粘合的部位。而在微創(chuàng)手術(shù)中，這就會帶來不小的問題。

　　加州大學(xué)伯克利分校的研究者們用雞皮演示靈感來源于貽貝的組織膠水。原視頻來自：UC Berkeley

　　“你需要用針頭穿透幾厘米的組織，把兩種溶液送入有限的空間，你還不希望粘合劑跑到其他地方，這明顯是個挑戰(zhàn)。” 梅瑟史密斯承認(rèn)，“但這也不是沒辦法解決。”在2013年發(fā)表的一項動物實驗中，比利時和瑞士的研究者只是分別將這兩種物質(zhì)直接涂到被刺破的兔子胎膜上。這樣簡單粗暴的辦法把胎兒的存活率從36%一舉提升到了80%。

　　不過，這方法距離獲批還相當(dāng)遠(yuǎn)，就連梅瑟史密斯自己創(chuàng)立的公司也不愿意從事相關(guān)的研究。“2007年時，公司的業(yè)務(wù)人員看了這個計劃，然后說：‘市場太小了。’”他說，“投資人希望自己資助的產(chǎn)品能拿到數(shù)十億美元的市場份額。所以，為胎兒手術(shù)研制粘合劑的商業(yè)思路最后無疾而終。”

　　選擇有限

　　哈里森依然在尋找更合適的密封膠，后來，他又找到了格拉伯斯的研究團(tuán)隊。當(dāng)時，格拉伯斯團(tuán)隊的一位成員同樣受到了貽貝的啟發(fā)，他在施瓦茨的指導(dǎo)下開發(fā)出了一種由兩種成分組成的粘合劑，用來移除患者眼部的化學(xué)顆粒。

　　梅瑟史密斯也受到了啟發(fā)，開始開發(fā)新一代粘合劑。他承認(rèn)：“我們能實現(xiàn)相當(dāng)不錯的粘合效果，但是一旦給這個系統(tǒng)施力，粘合劑自己就會裂開。”為了克服這個問題，他再次把目光投向了貽貝的絲足蛋白網(wǎng)絡(luò)。這個網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)富含鐵，通過鐵離子和兒茶酚的配位作用能夠增加強(qiáng)度。梅瑟史密斯的團(tuán)隊現(xiàn)在已經(jīng)把鐵離子應(yīng)用到了自己的研究上。“它們能強(qiáng)化粘合劑，”他說，“如果你拉扯粘合劑，這些配位鍵會首先斷裂，但在外力消失后它們還會重新形成。”梅瑟史密斯正在研制不需要混合高碘酸鹽的簡化配方。他說：“我并沒有放棄雙組份體系，不過我們確實覺得單一成分更加理想。”

　　蝸牛般前進(jìn)

　　而其他一些人已經(jīng)在為充滿液體的微創(chuàng)操作研發(fā)單組分粘合劑了，這其中就包括法國的Gecko Biomedical公司。

　　他們也從大自然中獲取靈感——但不是壁虎，甚至也不是貽貝。“沙塔蟲(Sandcastle worm，Phragmatopoma californica)和蝸牛都擁有出色的粘性物質(zhì)，就算是在最艱難的環(huán)境中，它們也能固定在原處。” 公司的研究領(lǐng)導(dǎo)人瑪麗亞·佩雷拉(Maria Pereira)說，這些粘性物質(zhì)中含有疏水成分，可以防水。”

　　這種長相有些詭異的海洋蠕蟲也是人們開發(fā)新型醫(yī)療膠水的靈感來源。圖片來自：wikipedia

　　這家公司設(shè)計出了一種藍(lán)光固化的粘合劑，它是用甘油和癸二酸制造的聚合物，這兩種單體在人體內(nèi)都自然存在。在固化之前，這種材料就有疏水性和粘度，可以防止它被體液沖走。佩雷拉說：“只有在特定波長光的作用下，它的粘合作用才會被激活。因此，醫(yī)生可以在它正確就位之后再啟動粘合。”這種名為GB02的組織密封膠預(yù)計在2016年進(jìn)入臨床試驗。新加坡南洋理工大學(xué)的泰瑞·斯蒂爾(Terry Steele)也在研究感光固化的組織粘合劑。不過，他發(fā)現(xiàn)了另一種更適合在難以觸及的深部區(qū)域使用的固化方式——電。“把光導(dǎo)進(jìn)光纖，再把光纖伸到你需要的地方，這個操作對技術(shù)要求很高。”斯蒂爾說，“但是，放兩根銅導(dǎo)線就簡單多了。”

　　現(xiàn)在，這兩種粘合劑都已進(jìn)入動物實驗階段，研究者正在檢查機(jī)體組織對它們的反應(yīng)。漫長的審批意味著距它們真正投入使用(如果真能成功的話)還有很長一段距離。斯蒂爾感嘆道：“就算我們已經(jīng)找到最完美的材料，到它真正投入市場也至少需要5年時間，因為你需要滿足FDA的所有條件。”

　　不過，在醫(yī)療需求的推動下，越來越多的新型粘合劑正在慢慢走向市場。梅瑟史密斯覺得，哈里森的需求“很有吸引力”。“他是一個可以給他人帶來靈感的人，也是一個充滿熱忱的人。”梅瑟史密斯說，“這讓我下定決心，爭取到了足夠的資金。我很高興我們最終似乎有了一些成功的跡象。或許還需要好幾年時間，我們才能取得重大的成果，但至少我們已經(jīng)有了基本的架構(gòu)，以后的路會變得容易很多。”

　　  編譯來源：Chemistry World- Joining the injured 科學(xué)人